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Las mutaciones en los tumores reciben la mayor atención cuando hablamos de medicina de precisión. Pero otro tipo de alteraciones genéticas en los tumores juega un papel igualmente importante en la iniciación y progresión del cáncer. ¿Qué es la epigenética? ¿Cómo aumenta la metilación del ADN en el tumor y en el paciente los riesgos de cáncer? El principal experto en genética del cáncer colorrectal analiza el cáncer de colon. Dr. C. Richard Boland, MD. La genética y genómica del cáncer es el motor de la revolución del diagnóstico y el tratamiento del cáncer, la Medicina de precisión. La mayor parte de la atención se centra en las mutaciones en los genes que causan tumores. Pero ha estudiado extensamente otra forma importante de cambios genéticos en el cáncer colorrectal llamada epigenética. Los mecanismos epigenéticos actúan como interruptores maestros para los genes que causan cáncer o que lo combaten. Como tal, los mecanismos epigenéticos son muy importantes para el inicio y la progresión del cáncer de colon. ¿Cuáles son los principales factores epigenéticos del cáncer colorrectal? ¿Cómo ayuda la información epigenética a prevenir, diagnosticar y tratar el cáncer de colon? La epigenética es el estudio de las alteraciones en la expresión génica que ocurren sin un cambio en la secuencia del ADN. El primer fenómeno epigenético que se descubrió fue la metilación del ADN. Entonces, hay secuencias de ADN que constan de muchas “C” y “G”. Estos se denominan sitios “CpG”. “C” significa citosina, “P” significa enlace fosfodiéster, “G” significa guanina. La mayoría de los sitios CpG se han eliminado del genoma. Los que quedan se localizan principalmente en las regiones promotoras de las células. [El “promotor” es la parte del gen que inicia la activación del gen.] Existe un paso de metilación de la citosina que puede ocurrir. Está regulado con mucho cuidado. Si metila muchas de las citosinas en los sitios CpG, cambia la configuración del ADN. Esto apaga el promotor del gen. Entonces ese interruptor de encendido y apagado ahora está bloqueado en una posición de APAGADO, y eso silencia ese gen. Y ciertos genes se silencian con fines fisiológicos normales. No necesita la mayoría de los genes en la mayoría de las células. A veces, una inflamación excesiva provoca una metilación excesiva del ADN. Dr. C. Richard Boland, MD. En gran parte, no conocemos las razones, pero en ciertas situaciones la metilación del ADN se vuelve excesiva y comienza a apagar genes que la célula realmente necesita para tener éxito. Y cuando eso ocurre, puede desactivar los genes supresores de tumores y se puede producir un cáncer silenciando alguna constelación de genes supresores de tumores. Cuando esto ocurre, lo llamamos “Fenotipo metilador de isla CpG” o “CIMP”. Esta metilación anormal del ADN probablemente impulsa del 30 al 40% de todos los cánceres. Nos dimos cuenta de la importancia del “fenotipo metilador de la isla CpG” cuando estudiamos el síndrome de Lynch [cáncer colorrectal hereditario]. Encontramos que el 15% de todos los cánceres de colon tenían inestabilidad de microsatélites, es decir, tenían características del cáncer colorrectal del síndrome de Lynch. Pero sabíamos que era una proporción demasiado grande: el 15% de todos los pacientes con cáncer de colon no podían deberse todos al síndrome de Lynch. Encontramos que entre este 15% de los cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites, solo alrededor del 3% tenía síndrome de Lynch. Pero otro 12% tenía metilación y silenciamiento de uno de los genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN. Dr. C. Richard Boland, MD. Específicamente, gen MLH1. De modo que ese tumor de cáncer de colon no solo tiene mucha metilación y el tipo de cáncer de colon CIMP. Después de que la metilación del gen ocurra durante varios años, creemos que por accidente aleatorio, ambos alelos del gen MLH1 están metilados y silenciados. Ahora, la inestabilidad de microsatélites se superpone a la metilación de genes. Entonces, encontrar el papel del gen MLH1 fue probablemente el primer gran paso hacia adelante para comprender el papel de la metilación en el cáncer de colon. Mejor tratamiento para enfermedad avanzada. Luego encontramos otros genes supresores de tumores. Por ejemplo, encontramos el gen P-16 y otros genes que con frecuencia estaban metilados en el cáncer. Así que esa fue una gran parte de la investigación del cáncer de epigenética. Para observar la metilación de genes. Dr. Anton Titov, MD.
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